Регулювання енергетичного обміну за допомогою AMPK - новий терапевтичний шлях для

Марк Форец 1, Неллі Тале 2, Бруно Гігас 2, Сандрін Хорман 2, Крістоф Болоє 3, Фабріціо Андрееллі 4, Люк Бертран 3 і Бенуа Віолет 1 *

1 Інсерм U567, CNRS URM8104, Університет Парижа5, Інститут Кочіна, Департамент ендокринології, метаболізму та раку, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франція
2 Відділ гормонів та метаболізму, Інститут клітинної патології Крістіана де Дюве (ICP), Католицький університет Лювена 7529, проспект Гіппократ 75, 1200 Брюссель, Бельгія
3 відділення серцево-судинної патології, Медичний факультет, Католицький університет в Лувені, CARD 5550, проспект Гіппократ 55, 1200 Брюссель, Бельгія
4 Відділ ендокринології, діабетології, метаболічних захворювань, лікарня Біша-Клода Бернара, 16, вулиця Анрі Хушар, 75877 Париж Седекс 18, Франція

AMPK (АМФ-активована протеїнкіназа) вперше був охарактеризований у 1975 р. як фосфорилююча протеїнкіназа та інгібуючий 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазу, фермент, який бере участь у синтезі холестерину. Потім, у 1980 році, була виявлена протеїнкіназа, яка також залежить від АМФ та інгібує ацетил-КоА-карбоксилазу (АСС), фермент, що контролює синтез жирних кислот. Однак лише в 1987 році AMPK був офіційно визнаний єдиним ферментом, відповідальним за спільне пригнічення синтезу холестерину та жирних кислот. Завдяки його клонуванню в 1994 році ролі AMPK були чіткіше визначені. Потім AMPK з’явився як важливий метаболічний датчик, що дозволяє точно регулювати клітинні потреби та доступність енергії.

Структура та регулювання АМПК

Фізіологічна роль АМПК

Контроль обміну глюкози та ліпідів за допомогою AMPK

Іншою стратегією вивчення метаболічних ефектів AMPK є створення моделей мишей з дефіцитом AMPK. Видалення α2 ізоформи AMPK спричиняє резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози, гіпертригліцеридемію та підвищену чутливість до шкідливих наслідків дієти з високим вмістом жиру [31, 32], тобто фенотип, еквівалентний метаболічному синдрому у людей. Це цікаво багатьма способами: з одного боку, підтверджується, що AMPK відіграє вирішальну роль у метаболізмі та регулюванні ваги; з іншого боку, AMPK може бути новим ген-кандидатом, пов'язаним з метаболічним синдромом у людей.

З усіма цими даними можна логічно уявити, що фармакологічна активація АМРК може стати новим терапевтичним шляхом у лікуванні інсулінорезистентності та інсулінонезалежного діабету. Механізми дії AMPK також частково пояснюють корисні метаболічні ефекти у людей двох сімейств антидіабетиків, бігуанідів (метформіну та фенформіну) та тіазолідиндіонів (розиглітазон), які активують кожен AMPK [20, 33].

Регулювання прийому їжі

Контроль метаболізму міокарда за допомогою AMPK

Важливість AMPK у метаболічному захисті ішемічного серця була добре продемонстрована за допомогою використання мишачих моделей генного нокдауну або трансгенезу. Ізоформа AMPK α2 є важливою для метаболічного захисту: ізольовані перфузійні серця мишей AMPKα2 -/- розвивати контрактуру раніше і важче, якщо зазнати ішемічного епізоду. Це результат швидшого падіння АТФ. Надмірне вираження серця домінуючої негативної форми АМФК пригнічує активацію АМФК, стимуляцію гліколізу та вироблення лактату під час ішемії та призводить до погіршення ішемічного ураження (загибель клітин) [41, 42]. Нещодавно AMPK брав участь у кардіопротекторних ефектах адипонектину шляхом інгібування апоптозу кардіоміоцитів [43].

Висновки

Велика кількість сприятливих метаболічних ефектів, спричинених дією адипокінів, лептину та адипонектину, або фармакологічних сполук, залежить від активації АМФК. Таким чином, завдяки своїм численним впливам тканин на енергетичний метаболізм, AMPK виступає як терапевтична мішень для вибору для лікування метаболічних захворювань (діабет, резистентність до інсуліну, ожиріння) та серцевих патологій (ішемія серця, ускладнення, пов'язані з діабетом).

Дякую

Наша робота фінансувалася Національним інститутом охорони здоров’я та медичних досліджень (Inserm), Міністерством досліджень, регіоном Рона-Альпи (програма EURODOC), Інститутом Бенджаміна Делесерта, GlaxoSmithKline, Національним фондом бельгійських наукових досліджень (FNRS), докторський грант “Мішель де Вісшер” та Комісії Європейських Співтовариств (QLG1-CT-2001-01488, AMPDIAMET та LSHM-CT-2004-005272, EXGENESIS).

Стаття надійшла 24 жовтня 2005 р., Прийнята 23 січня 2006 р.

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.