Ожиріння, супутні метаболічні захворювання та мікробіомодуляція в педіатрії

Ожиріння, супутні метаболічні захворювання та модуляція мікробіомів у педіатрії

Резюме

Поширеність ожиріння в дитячому та юнацькому віці помножилася за останні десятиліття. З цим пов’язано зростаюче поширення супутніх «неінфекційних хвороб», які несуть із собою підвищений ризик смертності та ранньої смертності.

Різноманітність та специфічний склад мікробіома пов’язані з ожирінням та супутніми метаболічними захворюваннями. У перші 3 роки життя впливи навколишнього середовища, такі як здоров'я матері та харчування під час вагітності, спосіб пологів, тип харчування новонароджених та дітей раннього віку, а також антибіотикотерапія впливають на мікробіом кишечника дитини.

Ми працюємо над концепціями цілеспрямованої терапевтичної модуляції кишкового мікробіому за допомогою пре-, про- та синбіотиків. Конкретні класи бактерій, такі як Verrucomicrobiae здаються метаболічно корисними для інших штамів, таких як Протеобактерії надають несприятливий ефект. Коротколанцюгові жирні кислоти служать важливими посередниками для регуляції проникності кишечника, контролю запалення, метаболізму жовчних кислот та пов'язаних з ними імунологічних процесів. Вагітність та дитинство представляють привабливий проміжок часу для модифікації мікробіому кишечника в контексті цілеспрямованих дієтичних втручань, будь то шляхом зміни дієти або доповнення пробіотиками або пребіотиками. В даний час все ще бракує якісних досліджень з дітьми, щоб можна було зробити чіткі висновки або навіть зробити рекомендації щодо терапії пре-, про- та синбіотиками.

Анотація

Поширеність ожиріння серед дітей та підлітків зросла у 8 - 8,7 разів між 1975 та 2016 роками. В Європі кожен третій 11-річний дитина має надлишкову вагу або страждає ожирінням [5]. Це пов'язано із зростаючою поширеністю асоційованих "неінфекційних захворювань", які несуть із собою підвищений ризик смертності та ранньої смертності. Потрібні комплексні стратегії профілактики та терапії ожиріння, які включають підходи до модуляції мікробіому дитини.

фон

"Гіпотеза проникної кишки"

Підвищений вміст вісцерального жиру призводить до системної «ліпотоксичності» та хронічного субклінічного запалення [35], що пов’язано зі змінами мікробіому. Згідно з «пористою кишковою гіпотезою», порушення природного кишкового бар’єру призводить до проходження мікробних факторів та послідовного запалення вісцеральної жирової тканини, що в свою чергу призводить до секреції прозапальних сигналів в інші периферичні тканини (особливо в печінку, м’язи та судинну систему). . Між організмом хазяїна та кишковим мікробіомом відбувається інтенсивний двонаправлений обмін ендокринними, імунологічними, нервовими сигналами [10].

Специфічна для ожиріння підпис мікробіома

Обговорюються два фундаментальні механізми, за допомогою яких мікробіом кишечника може сприяти розвитку ожиріння: по-перше, через посилений витяг енергії з їжі, по-друге, змінена взаємодія хазяїн-мікробіом, що призводить до метаболічного запалення. В останні роки було показано, що запальні та метаболічні зміни, пов'язані з ожирінням, пов'язані з характерним і специфічним складом мікробіома.

"Протеобактерії в мікробіомі збільшують ризик розвитку СД2 та серцево-судинних захворювань"

Під терміном дисбіоз розуміють дисбаланс у систематичному складі мікробіому кишечника [16]. Для Протеобактерії може бути продемонстрований зв’язок із підвищеним ризиком розвитку та прогресування діабету 2 типу (T2DM) та серцево-судинних захворювань [33]. Verrucomicrobiae однак вони пов'язані з метаболічно сприятливим фенотипом [2, 6].

Недавні результати досліджень свідчать, що розвиток дисбіозу під час критичних фаз розвитку у людини має тривале, формуюче значення для імунологічного та метаболічного фенотипу. Можна довести, що мікробіом кишечника v. a. у перші 3 роки життя надзвичайно чутливий до впливу навколишнього середовища, таких як здоров'я матері та харчування під час вагітності, спосіб пологів, тип раннього дитячого харчування та антибіотикотерапія. Після дозрівання мікробіому кишечника у дитини склад залишається в основному стабільним, але під впливом дієти та антибіотиків [16].

Фактори впливу на перинатальне та раннє дитинство

Пренатальні фактори впливу

На відміну від попередніх припущень, кишечник плода аж ніяк не стерильний внутрішньоутробно, але значна колонізація не відбувається до народження. Мікробіом кишечника матері в першому триместрі вагітності схожий на мікробіом кишечника матері у здорових невагітних жінок. Однак до третього триместру існують внутрішньо-індивідуальні відмінності у складі, як це характерно для резистентних до інсуліну осіб із ожирінням. Інокуляція такого зміненого стільця у високо вагітних жінок на безмікробних мишах призвела до ожиріння та резистентності до інсуліну [19]. Хоча точне значення для пізнішого фенотипу дитини незрозуміле, ці зміни мають фундаментальний фізіологічний сенс, оскільки вони сприяють накопиченню енергії в жировій тканині плода і, отже, росту плода [22]. Терапія антибіотиками у 2 та 3 триместрах також призвела до 84% вищого ризику ожиріння у дітей у віці 7 років у порівнянні з дітьми, які не піддавались впливу [25].

Режим народження

У той час як бактерії вагінальної флори та кишкові бактерії в основному виявляються в кишці новонароджених після вагінальних пологів, шкірні та лікарняні мікроби в основному утворюють первинний мікробіом кишечника після кесаревого розтину. Згодом це також характеризується значно меншою різноманітністю. Підвищений ризик надмірної ваги або ожиріння у дітей, народжених кесаревим розтином

За оцінками, на 20–30% вище, ніж у дітей, народжених вагінально [20]. Немовлята, матері яких мають Т2ДМ, мають кишковий мікробіом, подібний за таксономічним складом до складу дорослих із Т2ДМ.

харчування

Захисна дія грудного вигодовування та збалансованого харчування немовлят та маленьких дітей була дуже добре задокументована [28]. Дієта з грудним молоком або сумішшю та терміни введення прикорму мають різний вплив на мікробіом та метаболізм дитини в короткостроковій та довгостроковій перспективі і можуть пояснити переваги виключного грудного вигодовування. Грудне молоко особливим чином сприяє колонізації та дозріванню мікробіому дитини. Склад мікробіоти грудного молока суттєво змінюється від початкового молозива під час пізньої лактації залежно від терміну вагітності при народженні, стану здоров'я матері та способу народження [24]. Складна динаміка передачі (вагінальна/фекальна до грудей, рот дитини до грудей, груди до рота та кишечника дитини), а також специфічна колонізація у дитини є незрозумілою та є предметом сучасних досліджень.

"Про- та пребіотики, а також молочні олігосахариди стабілізують мікробіом кишечника у дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні"

Після дитинства склад мікробіому кишечника змінюється лише обмежено і v. a. залежно від дієти. Вегетаріанці мають значно більшу різноманітність мікробіомів, ніж цільнопродукти. У поперечному дослідженні вища різноманітність мікробіомів була пов’язана з меншим індексом маси тіла (ІМТ), а після введення вегетаріанської дієти - зі зниженням ваги, поліпшенням метаболічних параметрів та зменшенням запалення кишечника у вегетаріанській групі [17].

Аргументи причинно-наслідкових зв’язків

Бактеріальні метаболіти та ожиріння

Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA), v. a. Ацетон, масляна кислота та пропіонова кислота є основними продуктами бродіння мікробіому кишечника. Ці метаболіти служать важливими медіаторами для регуляції проникності кишечника, контролю запалення, метаболізму жовчних кислот та пов'язаних з ними імунологічних процесів. Хоча SCFA містяться лише в низьких концентраціях у периферичному кровообігу, вони важливі для регуляції гормональної та нервової систем і представляють центральні джерела енергії для епітеліальних клітин товстої кишки.

"Збільшення продукування деяких SCFAs в дисбіотичному мікробіомі призводить до адипогенезу"

Як анаболічні субстрати клітин та сигнальні молекули в різних функціях клітин та типах тканин, вони беруть участь у синтезі холестерину та білків, глюконеогенезі, ліпогенезі та регуляції апетиту гіпоталамусу. Отже, збільшення продукування певних SCFA (особливо ацетату) дисбіотичним мікробіомом призводить до збільшення енергетичного виходу та адипогенезу, тоді як метаболічно сприятливі ефекти були описані для інших SCFA (особливо пропінату). Наприклад, було показано, що довголанцюгові пребіотики, такі як інулін та глюкоманнан (див. Розділ «Пребіотики»), активізують групу рецепторів G-білка завдяки посиленому бродінню та синтезу SCFA в товстій кишці через пропіонат та бутират. У моделі миші це збільшило витрати енергії та покращило толерантність до глюкози [26].

Терапевтичні наслідки

Оскільки, як пояснювалося вище, є вірогідні докази причинно-наслідкової ролі мікробіоти у розвитку ожиріння, проводиться інтенсивна робота над концепціями цілеспрямованої терапевтичної модуляції кишкового мікробіома. Особливий інтерес представляє, чи можна вилікувати супутні захворювання метаболізму, впливаючи на мікробіом кишечника індивідуально. Термін "індивідуальна бактеріотерапія" означає, з одного боку, непряму модуляцію шляхом просування певних видів кишкових бактерій за допомогою певних субстратів - як частина зміни раціону харчування, застосування пребіотиків або безпосереднє введення бактерій ззовні, наприклад Б. про пробіотики, зрозумілі [8, 18].

Пребіотики

Пребіотики - це коротко- або довголанцюгові цукри, які допомагають бактеріям, напр. Б. біфідо- та лактобактерій сприяють. Вони діють у різних відділах шлунково-кишкового тракту і впливають на фізіологію господаря та кишкову бар’єрну функцію безпосередньо та опосередковано. Пребіотики опосередковують свій ефект за допомогою наступних механізмів (рис. 1):

Зміни в кінетиці та насиченості поживних речовин затримкою спорожнення шлунка,

Інгібування всмоктування холестерину та зменшення всмоктування жовчних кислот через підвищену в'язкість кишечника,

Посилене бродіння бактерій в товстій кишці і тим самим сприяє розмноженню корисних для здоров’я бактерій, які благотворно впливають на молярне співвідношення пропіонату до ацетату, а отже, на цілісність кишкового бар’єру та метаболізм холестерину,

Інгібування або зниження регуляції печінкового ліпогенезу через посилений синтез пропіонату,

зменшила транслокацію ліпополісахаридів від грамнегативних бактерій і тим самим зменшила системне запалення

підвищена секреція пов'язаних із SCFA секрецій шлунково-кишкових інкретинів, таких як "глюкагоноподібний пептид 1" або пептид YY (PYY).

супутні

Споживання достатньої кількості високов’язкої розчинної клітковини (наприклад, інуліну, глюкоманнану) у раціоні пов’язане з меншими концентраціями тригліцеридів у сироватці крові у людей, ніж із недостатнім споживанням. Доведено зниження факторів серцево-судинного ризику за допомогою добавок глюкоманнану як для дорослих, так і для дітей (2,0–15,1 г/добу), незалежно від початкового профілю ризику. Європейський Союз підтвердив хороший профіль безпеки для глюкоманнану, а Європейське управління з безпеки харчових продуктів (EFSA) затвердило медичні вимоги щодо втрати ваги та зниження гіперглікемії після їжі та рівня холестерину в крові. Подібні переваги, але без затвердженої заявки на охорону здоров'я, також були описані в недавніх мета-аналізах інуліну [8].

Нещодавня оглядова стаття, в якій розглядалися лише рандомізовані контрольовані клінічні випробування (РКД) з пребіотиком, виявила лише 2 РКД, в яких пребіотик досліджували у дітей із ожирінням. Ніколуччі та ін. [27] рандомізованих 7-12-річних дітей із зайвою вагою або ожирінням до групи втручання з олігофруктозним інуліном (n = 22,8 г/добу) або група плацебо із ізокалорійним мальтодекстрином (n = 20). Через 16 тижнів спостерігалася суттєва різниця у первинній кінцевій точці в групі втручання, у зміні відсотка відсоткового вмісту жиру в тілі (-3,1%), Z-балу маси тіла (-2,4%) та відсотка жиру в стовбурі (-3,8%) %), а також тригліцериди сироватки та інтерлейкін 6 як параметри субклінічного запалення порівняно з групою плацебо.

Пробіотики

Наразі використання живих мікроорганізмів, так званих пробіотиків, з метою модуляції мікробіому кишечника оцінювалось як некритично позитивне [18]. Пробіотики опосередковують їх дію через (рис. 2):

Конкуренція з прозапальними мікробами за прилипання до слизової оболонки кишечника,

Регуляція пов’язаної з кишечником імунної системи,

Зменшення всмоктування ліпідів і, отже, споживання калорій, впливаючи на декон'югацію жовчних кислот,

Індукція ліполізу шляхом синтезу ліноленових кислот,

Підвищення симпатичної активності через ангіопоетиноподібний 4 (інгібітор білкової ліпази),

Активація печінкових та м’язових генів β-окислення,

Поліпшення чутливості до інсуліну, толерантності до глюкози та кишкового бар'єру завдяки специфічному синтезу SCFA та