Досягнення у функціональній дисекції кишкових ліпідних транспортних засобів

Еміль Леві 1 *, Марк-Андре Лавуа 2, Едгард Дельвін 1, Ернест Зайдман 3, Марі Ламбер 1, Даніель Сіннетт 1, Ален Т. Сане 1, Франсуа Леблон 1, Шорая Спахіс 1 і Клод К. Рой 1

1 Дослідницький центр, CHU-Сент-Жюстін, 3175, Chemin de la Côte Sainte-Catherine, Монреаль, Квебек, H3T 1C5 Канада. Кафедра харчування, університет Монреаля, Монреаль (Квебек), Канада
2 Монреальський інститут серця, Монреальський університет, Монреаль (Квебек), Канада
3 Науково-дослідний інститут, Університет Макгілла, кампус MGH, C10.148.6, Монреаль (Квебек), Канада

Кишечник завжди вважався простим органом транспорту. Однак вона не зводиться до цієї єдиної - імовірно життєво важливої - функції доставки поживних речовин. Слід сказати, що до останніх двох десятиліть процеси травлення та всмоктування ліпідів були ще недостатньо вивченими. Крім того, тонкий кишечник не був визнаний таким, що має якісь властивості, що регулюють всмоктування, не кажучи вже про те, що він вважається джерелом хронічних захворювань, таких як атеросклероз. Проте здатність переробляти їжу в просвіті кишечника, утворення атерогенних ліпопротеїнів та дивовижна велика кількість шлунково-кишкових пептидів свідчать про те, що епітелій кишечника має значний потенціал для дії у великій кількості метаболічних шляхів. Ця оглядова стаття має на меті зробити підсумок значного прогресу знань у галузі поглинання харчових ліпідів, підкреслюючи роль і внесок ключових білків у синдроми мальабсорбції, а також тих, що призводять до гіперліпідемії та атеросклерозу.

Тонка кишка традиційно вважається простим органом для транспортування продуктів харчування. Хоча функція доставки поживних речовин є життєво важливою, травна та всмоктуюча фази жиру були погано вивчені до останніх двох десятиліть. Більше того, вважалося, що тонка кишка не має жодних модулюючих транспортних властивостей, а також жодної ролі в генезі хронічних захворювань, таких як атеросклероз. Враховуючи величезну здатність трансформувати поживні речовини та синтезувати атерогенні білки та шлунково-кишкові пептиди, кишковий епітелій відіграє ключову роль у ряді метаболічних шляхів. Метою короткого огляду є надання оновлених відомостей про останні досягнення у нашому розумінні поглинання харчових ліпідів з акцентом на роль та внесок ключових білків у мальабсорбтивні синдроми, а також гіперліпідемічні синдроми та, зрештою, в атеросклероз.

Ліпіди, споживання яких, переважно у формі триацилгліцеринів (ТГ), становить 100 г/добу, необхідні для нормального функціонування організму [1]. Вони утворюють первинні складові всіх плазмових та внутрішньоклітинних мембран. Окрім цієї структурної властивості, вони представляють поживні речовини, багаті на енергію. Вивільняється їх β-окислення

Перетравлення ліпідів

Ключові фактори перетравлення та всмоктування ліпідів. Згадані як просвітні, так і внутрішньоклітинні фактори, що визначають кишкове всмоктування ліпідів. Згадані лише ферменти, які вважаються важливими для етерифікації ліпідів. * Apo B-100 міститься в кишечнику лише в перинатальний період та в клітинній лінії Caco-2.

Схематичне зображення фази всмоктування ліпідів. Після травної фази, коли триацилгліцерини (ТГ) гідролізуються ліпазою підшлункової залози, ефіри холестерину - холестериновою естеразою, а фосфоліпіди (PL) - фосфоліпазою (Pase), ліполітичні продукти емульгуються жовчю і поглинаються ентероцитом. Потім внутрішньоклітинні транспортери (FABP) відповідають за транспортування жирних кислот (AG), 2-моноацилгліцеринів (2-MG), лізофосфоліпідів (lyso PL) і вільного холестерину (CL) до ендоплазматичного ретикулуму (ER), де вони проходять реестерифікацію . Передача TG, PL та CE до аполіпопротеїну (апо) B-48 забезпечується мікросомний білок, що переносить тригліцериди (MTP), який захищає апо B-48 від деградації протеасомою. Інші аполіпопротеїди приєднуються до макромолекули ліпопротеїну, яка переноситься в апарат Гольджі через комплекс COP II, що містить Sar1 GTPase. Дефекти апо B-48, MTP та Sar1 GTPase відповідно породжують патології: гіпобеталіпопротеїнемія, абеталіпопротеїнемія та хвороба утримання хіломікрону (CM), які не дозволяють продовжувати шлях до базолатеральної мембрани для вивільнення CM.

Всмоктування ліпідів

Хоча пасивна дифузія довгий час вважалася основним шляхом надходження ліполітичних продуктів в абсорбуючі клітини, враховуючи їх ліпофільну природу, концепція була поставлена під сумнів перед відкриттям конкретних транспортерів білка на мембрані мікроворсинок.

Вловлювання та виведення ліпідів мембранними білками

Сприяння торгівлі ФА цитозольними зв’язуючими білками

Етерифікація ліпідів як перший крок у складанні MC

Після того, як ліполітичні продукти потрапляють в ER, їх спочатку повторно естерифікують перед ущільненням у ліпопротеїнові комплекси. Ресинтез починається з ацилювання FA у вигляді ацил-коферменту за допомогою ацил-CoA-синтетази в ER. Ацил-КоА переносяться в 2-MG, а потім утворюють TG і шляхом послідовної дії ферментів MGAT (моноацилгліцерину ацилтрансфераза) та DGAT (діацилгліцерол трансфераза). Крім цього шляху називається моногліцеридний шлях введена в дію на фазі після їжі [29], ТГ також може бути сформована фосфатидна кислота, з гліцерол-3-фосфату під дією двох послідовних ациляцій за допомогою гліцеролфосфат-ацилтрансферази (GPAT), після чого відбувається дефосфорилювання фосфатидатфосфогідролазою і третя ациляція DGAT, спільна для обох шляхів. Цей шлях стає переважним за відсутності MG у міжпрадіальні періоди. Що стосується ХОЛ, то він в основному реестерифікується під дією АСАТ (ацил-КоА холестерин ацилтрансфераза). Нарешті, лізо-PL, отриманий в результаті гідролізу фосфоліпазою A2, повторно ацилюється лізо-PL ацилтрансферазами або кислотно-фосфатидно-фосфорилхоліновим шляхом для реформування PL.

Кодовані генами, що належать до різних сімейств, два ензими DGAT присутні в ентероциті. DGAT1 та DGAT2 можуть пояснити утворення крапель тригліцеридів, а також їх розподіл між цитозолем та ER. DGAT1 відповідав би за діацилгліцерини, що переходять з одного обличчя в інше ліпідного бішару ER за механізмом шльопанець швидкий [30], що призводить до утворення цитозольної ТГ, тоді як ДГАТ2 відповідає за утворення ТГ у просвіті ЕР.

ACAT1 і ACAT2, обидві форми ферменту ACAT, беруть участь у етерифікації ХОЛ в кишечнику [31]. У мишей з відключеним геном ACAT2, які утримуються на дієті з високим вмістом жиру та ХОЛ, не розвивається високий рівень холестерину. Інгібування ACAT2, також локалізоване в печінці, призводить до зниження кишкової абсорбції ХОЛ і супроводжується ефектом зниження рівня холестерину. Кілька компаній намагаються розробити молекули, які блокували б дію ACAT2 і таким чином обмежували всмоктування ХОЛ, що посилило б лікування гіперхолестеринемії та жовчнокам'яної хвороби.

Навчання СМ

Протеасома, апо В і MC перевиробництво

Як згадувалося вище, апо B-48 є важливим для утворення та секреції MCs. Однак його нерегульований синтез може бути шкідливим. Протеолітичний шлях протеасоми являє собою основну стратегію пильності, прийняту клітиною для обмеження вироблення апо В. Наші дослідження спонукали нас помітити, що кишечник може сприяти одночасному збільшенню синтезу апо B-48 і багатих на TG ліпопротеїни під час інсулінорезистентності та діабету типу 2. Це явище, що сприяє діабетичній дисліпідемії, можна пояснити зменшенням деградації апоВ, що забезпечується дисфункцією системи. протеїнома убиквітину [38].

Висновки

Цей короткий огляд проливає світло на складність фаз травлення та всмоктування ліпідів та підкреслює роль кишечника не тільки при синдромах мальабсорбції, але й при гіперліпідемічних розладах. Подальші дослідження повинні бути зосереджені на цих двох сферах дослідження, щоб визначити інших ключових гравців, які можуть становити терапевтичні цілі. Ця область дослідження стала досить захоплюючою та багатообіцяючою в епоху підходів протеоміки та геноміки. Ці підходи покращать наше розуміння причинно-наслідкових зв’язків між дієтою та певними хронічними захворюваннями, які страждають нашим суспільством, такими як ожиріння, діабет 2 типу, атеросклероз тощо. Харчування повільно досліджувало прикордонні райони, де біологія та молекулярна медицина співіснують. Наздогнання призвело до появи нутрігеноміки, цієї нової дисципліни, яка охоплює взаємодію між поживними речовинами та експресією генів; він характеризує продукти генів, їх фізіологічну функцію, а також їх взаємодію.

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.